Palazestrant（OP-1250）单药治疗ER+/HER2-乳腺癌进入III期评估

基于一项I/II期研究（NCT04505826）显示的积极疗效，III期OPERA-01试验（NCT06016738）正在进行中，旨在进一步评估Palazestrant（OP-1250）用于治疗雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。

Palazestrant的作用机制

"Palazestrant具有双重作用机制；它是一种口服的完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和选择性雌激素受体降解剂（SERD），" Heather McArthur医学博士、公共卫生硕士、FASCO在接受《OncologyLive》采访时表示，"希望通过对ER阳性转移性乳腺癌中雌激素调节的干扰，该药物相比常规标准治疗（SOC）可能具有更有效的活性。"

McArthur博士是达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的乳腺癌临床主任兼Komen杰出临床乳腺癌研究主席。

I/II期试验设计

Palazestrant单药治疗先前在一项首次人体、开放标签、多中心Ib/II期试验中进行了评估，该试验入组了接受过至少1线针对晚期或转移性疾病的持续至少6个月的内分泌治疗、ER阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。患者还需接受过不超过2线针对转移性疾病的化疗方案，ECOG体能状态为0或1，并患有可评估病灶。

在试验的I期剂量递增阶段，患者接受每日30毫克至300毫克不同剂量的Palazestrant治疗；选择了每日60毫克和120毫克进入Ib期剂量扩展阶段。在II期阶段，患者接受推荐的II期剂量（RP2D），即每日120毫克。

接受60毫克或120毫克Palazestrant治疗的所有患者（n=116）的中位年龄为61.0岁（范围：30-85）。所有患者均为女性，95.7%既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。在晚期阶段接受过的既往治疗线数为：1线（25.9%）、2线（30.2%）、3线（21.6%）、4线（13.8%）和至少5线（8.6%）。

I/II期试验结果

试验结果显示，接受60毫克剂量治疗的可评估疗效患者（n=26）的客观缓解率（ORR）为11.5%，临床获益率（CBR）为19.2%（95% CI，6.6%-39.4%）。在患有ESR1突变疾病的患者（n=13）中，CBR为23.1%（95% CI，5.0%-53.8%）。

接受120毫克剂量治疗的可测量疾病患者（n=66）的ORR为7.6%。在全部接受120毫克剂量治疗的患者（n=70）中，CBR为45.7%（95% CI，33.7%-58.1%）；在ESR1突变疾病患者（n=29）中，CBR为58.6%（95% CI，38.9%-76.5%）。

该剂量水平的中位无进展生存期（PFS）为4.8个月（95% CI，3.5-7.1），6个月PFS率为39%。在ESR1突变疾病患者中，相应的数据分别为5.6个月（95% CI，4.8-不可评估）和47%。

在安全性方面，接受RP2D剂量Palazestrant治疗的患者（n=86）发生任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）的比例为95.3%。最常见的任何级别TEAE包括恶心（62.8%）、呕吐（29.1%）和疲劳（25.6%）。总体而言，有7名患者因不良事件（AE）停止治疗，其中5例被认为与Palazestrant相关。

"我们在经过大量预治疗的患者中观察到了令人鼓舞的缓解率，" McArthur指出，"发生的AE通常为低级别。在接受120毫克剂量的患者中，有6%出现4级中性粒细胞减少，但总体而言，这是一种耐受性非常好的治疗选择。"

III期OPERA-01试验

OPERA-01是一项国际性、多中心、随机、开放标签研究，正在入组患有可测量病灶或可评估骨病的ER阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者。

符合资格的患者还必须接受过1到2线针对晚期乳腺癌的内分泌治疗、既往接受过CDK4/6抑制剂治疗、ECOG体能状态为0或1，并具有足够的血液、肝肾功能。研究包括男性和女性患者；男性和围绝经期/绝经前女性患者必须愿意接受促性腺激素释放激素或促黄体激素释放激素激动剂治疗。

在试验组中，患者将通过28天为1周期的方式，每日一次口服90毫克Palazestrant。在活性对照组中，患者将接受标准内分泌治疗：氟维司群（第1周期第1天和第15天各500毫克，之后每个周期第1天给药），或每日一次口服1毫克阿那曲唑、每日一次口服2.5毫克来曲唑、每日一次口服25毫克依西美坦，均以28天为1周期。

"OPERA-01试验分为两个阶段，在研究期间暂停了一段时间，以确定推进到更具决定性研究阶段的剂量，" McArthur解释道，"90毫克这个剂量是从我们最初的Palazestrant经验中选定的，之后研究以固定剂量重新开放。"

主要终点是ESR1突变型和非突变型患者人群中，经盲态独立中心审查评估的PFS。总生存期（OS）是该研究的关键次要终点；其他次要终点包括研究者评估的PFS、ORR、CBR、缓解持续时间、安全性和耐受性、药代动力学以及患者报告结局。

Palazestrant的未来计划

2025年8月，Olema Oncology公司宣布，预计将在2026年下半年报告OPERA-01的顶线数据。此外，Palazestrant也正在III期OPERA-02试验（NCT07085767）中与瑞博西利联合，评估其用于ER阳性/HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者一线治疗的疗效。

"我很期待看到Palazestrant进入一线治疗领域，作为单药以及与CDK4/6抑制剂联合治疗，" McArthur表示，"看到一个有前景的药物在疾病进程的更早期阶段得到应用，这令人兴奋，因为我们预期会获得更好的缓解率。我们正处在一个药物研发空前成功、以及PFS和OS等临床重要终点迅速改善的时代。现在是治疗乳腺癌患者充满乐观的时刻。"

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