PD-1/PD-L1经治实体瘤专属通道！ATM激酶抑制剂TCC1727联合三药方案，免费获国际前沿联合方案

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TCC1727作为靶向DNA损伤修复通路的新型ATM激酶抑制剂，通过阻断ATM介导的信号传导，增强肿瘤细胞对DNA损伤药物的敏感性。联合方案中，贝莫苏拜单抗（ATR抑制剂）可协同抑制DNA损伤修复的替代通路，奥拉帕利（PARP抑制剂）诱导合成致死效应，托泊替康（拓扑异构酶I抑制剂）则直接造成DNA断裂，形成多靶点干预的协同抗肿瘤机制。

项目优势在于：

①机制协同性：通过同时靶向ATM、ATR、PARP及DNA拓扑异构酶I，覆盖多条DNA损伤响应与修复通路，克服单药治疗中常见的耐药性问题，尤其对既往治疗失败的晚期实体瘤患者潜力显著。

②适应症拓展潜力：Ib/II期设计兼顾剂量探索与疗效验证，可覆盖多种实体瘤类型（如卵巢癌、前列腺癌等DNA修复缺陷瘤种），为后续精准人群筛选提供依据。

③临床转化效率：依托同类药物（如奥拉帕利、贝莫苏拜单抗单药或联合方案）在国内外研究中已验证的疗效基础，本方案通过创新组合进一步优化安全性并提升抗肿瘤活性，有望缩短研发周期。

④未满足需求：针对标准治疗失败且缺乏有效方案的晚期患者，提供一种新的联合治疗策略，潜在提升客观缓解率与无进展生存期。

目前，TCC1727片联合贝莫苏拜单抗/奥拉帕利/托泊替康治疗晚期实体瘤Ib/II期研究正在进行，符合条件的患者可入组免费接受治疗，以下内容为详细介绍：

项目介绍

TCC1727片联合贝莫苏拜单抗/奥拉帕利/托泊替康治疗晚期实体瘤Ib/II期研究

适应症

肺癌、恶黑（限制免疫治疗获得性耐药，选择皮肤、肢端恶黑亚型）、胃癌、子宫内膜癌；所有瘤肿均要PD-1/PD-L1经治的患者

项目用药

TCC1727片

入选条件

1、自愿加入本研究，签署知情同意书。

2、签署知情同意书时，受试者年龄必须≥18岁（包括18岁）。

3、入组的受试者需患有经组织学或细胞学确认的晚期或转移性实体瘤，且自上次抗肿瘤标准治疗以来出现疾病进展；或受试者无可用的标准治疗、不耐受或拒绝标准治疗，或符合以下相应阶段各组具体要求：

Ib期：患有晚期，复发或难治性实体瘤的受试者，可参考（但不限于）II期特定类型的肿瘤。

II期研究：基于不同联合治疗组，患有下列特定类型肿瘤（不同人群队列）的受试者：

TCC1727联合贝莫苏拜单抗组：研究分别入组缺乏标准疗法的非小细胞肺癌、子宫内膜癌和其他晚期实体瘤（包括但不限于结直肠癌，尿道上皮癌及胃癌和胃食管交界处癌等）：

--队列1非小细胞肺癌：组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性NSCLC的患者。患者符合接受二线或三线治疗的资格，其必须以单药治疗或联合用药的形式使用一种包含抗PD-（L）1的疗法和一种含铂双药方案治疗过局部晚期或转移性NSCLC。

亚组1：ATM突变；

亚组2：ATM野生，伴或不伴有其他DDR功能缺陷。

--队列2子宫内膜癌：经组织病理学证实的复发性或转移性晚期子宫内膜癌；既往至少接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂（PD-1或PD-L1）治疗进展（允许联合或序贯，序贯指：先接受含铂化疗后进行免疫检查点抑制剂治疗维持）。

亚组1：DDR功能缺陷，ATM野生或突变；

亚组2：DDR功能正常。

--队列3其他晚期实体瘤（包括但不限于结直肠癌、尿路上皮癌、胃癌和胃食管交界处癌等）：经组织学或细胞学确诊的经标准治疗失败或不能耐受，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案的晚期恶性实体瘤患者。

亚组1：DDR功能缺陷，ATM野生或突变；

亚组2：DDR功能正常。

TCC1727联合奥拉帕利组：

研究入组经组织病理学确诊的复发性卵巢癌：

--队列4卵巢癌：经组织病理学确诊的复发性上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌及输卵管癌：

亚组1：既往接受奥拉帕利治疗后发生疾病进展的受试者，接受维持治疗和后线治疗；受试者在奥拉帕利治疗期间疾病进展后不得接受进一步治疗。

亚组2：未经奥拉帕利治疗且患有原发性铂类药物耐药/难治性疾病（末次铂类药物治疗后PFI<6个月复发）的受试者；自发生铂类药物耐药以来，受试者既往接受的治疗不得超过3种。

TCC1727联合托泊替康组：研究入组经组织病理学或细胞学检查确诊的小细胞肺癌：

--队列5：小细胞肺癌：既往接受含铂化疗联合PD（L）-1治疗进展的受试者；距离一线治疗结束≤6个月内复发或进展的广泛期小细胞肺癌受试者。

4、至少有一个可测量病灶（根据RECISTv1.1要求；既往接受过局部治疗的病灶，根据RECISTv1.1标准明确进展后可作为靶病灶）。

5、受试者应提供足够的肿瘤组织样本，包括但不限于新鲜标本（优选）或随机前大约24个月内获得的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织（FFPE）、未染色的FFPE玻片或微针穿刺组织，进行生物标志物检测。

6、在研究药物首次给药前7天内ECOG体能状态评分：0～1。

7、预期生存期≥12周。

8、能够完整吞服药物并保持该方法服药。

9、研究药物首次给药前7天内重要器官的功能符合下列要求（首次用药前14天内未使用任何血液成分、细胞生长因子纠正治疗）：

a)中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；

b)白细胞计数（WBC）≥3.0×10^9/L；

c)血小板计数（PLT）≥100×10^9/L；

d)血红蛋白（HB）≥90g/L；

e)血清白蛋白≥30g/L；

f)总胆红素≤1.5×ULN，或≤2.0×ULN（肝细胞癌或有肝转移的受试者）；

g)ALT和AST≤3×ULN，或≤5.0×ULN（肝细胞癌或有肝转移的受试者）；

h)ALP≤2.5×ULN，如伴有骨转移则≤5×ULN；

i)Cr≤1.5×ULN，或肌酐清除率（CrCL）≥60mL/min（Cockcroft-Gault公式）；

j)APTT≤1.5×ULN，同时INR或PT≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗）；

k)男性QTc＜450ms，女性QTc＜470ms，LVEF≥50%。

10、非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）；非手术绝育的育龄期女性患者在首次用药前72h内血清HCG检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄期妇女的男性患者，应在研究治疗期间和研究治疗期结束后3个月内采用有效方法避孕。

排除条件

1、已知的患有原发性中枢性神经肿瘤（包括脑膜肿瘤）；有临床症状的脑转移（包括脑膜转移）、脊髓压迫、癌性脑膜炎、或有其他证据表明患者脑、脊髓转移灶尚未控制的受试者。以下情况除外：对于已经完全切除的和（或）放疗后保持稳定或出现改善的CNS转移，如在筛选前至少4周内的影像学检查显示疾病稳定、无脑水肿表现，且无需使用糖皮质激素和抗惊厥药物，则不在排除标准之列。另外无症状脑转移，脑转移灶直径小于1cm周围不伴有水肿带受试者不在排除标准之列。

2、先前接受的大手术、放疗、化疗、其他临床试验药物等抗肿瘤治疗，在治疗完成后（或末次用药），距离首次研究用药日期不足4周者（以下情况可考虑入组：先前接受的小分子抗肿瘤药物治疗，距首次用药＞5个半衰期或＞10天（以时间长者为准）；或姑息性放疗距首次用药＞2周）。

3、首次给药前14天内接受过CYP3A4强抑制剂治疗或CYP3A4强诱导剂治疗，此类药物包括但不限于利福平、利福喷丁、圣约翰草、卡马西平、苯妥英钠、巴比妥类、酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、阿扎那韦、利托那韦、沙奎那韦、葡萄柚汁。

4、任何未消退的、既往抗肿瘤治疗导致的CTCAE v5.0分级≥2级的毒性（脱发、色素沉着、入组要求中规定的实验室值异常除外）。

5、无法正常吞咽药片，或存在胃肠功能异常，或经研究者判断可能影响药物吸收者。

6、存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：

a.血压控制不理想（收缩压≥150mmHg或舒张压≥100mmHg）；

b.首次服用试验药物前6个月内患有任何有临床意义的心脑血管疾病，包括但不限于：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、脑血管意外、≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级）；

c.心律失常（CTCAEv5.0分级2级及以上，另包括QTcF≥450ms（男），QTcF≥470ms（女））；

d.首次服用药物前14天内有不明原因发热≥38.5℃或在研究药物首次给药前14天内患有需要系统性治疗的活动性感染；

e.活动性病毒性肝炎；乙肝表面抗原和/或乙肝核心抗体阳性且HBVDNA检测值≥500IU/ml；HCV抗体阳性且HCV-RNA阳性（注：符合入组条件的，乙肝表面抗原阳性和/或HBVDNA阳性的受试者、丙型肝炎患者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活）；

f.活动性梅毒；

g.活动性肺结核；

h.有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；

i.糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10mmol/L）。

7、研究药物首次给药前28天内存在不能控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液或需要反复引流的腹水；

8、研究药物首次给药前3个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或出血倾向者；

9、在研究药物首次给药前14天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10mg泼尼松等效物）或任何形式的免疫抑制治疗；

10、在过去2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫疾病（即，免疫调节药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）。替代治疗（例如，甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）不被视作全身治疗，允许使用。（本条仅适用于Ib期及II期TCC1727联合贝莫苏拜单抗组合）。

注：以上为部分入排条件

试验中心

浙江、北京、河南（具体请以后期咨询为准）

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